Как инъекции GLP-1 вроде Wegovy и Saxenda подавляют аппетит и снижают вес: принцип действия и меры предосторожности

Названия инъекций Wegovy и Saxenda сейчас у всех на слуху. Изначально их разработали как средство от диабета, но после того, как подтвердился выраженный эффект снижения веса, они стали известны в первую очередь как препараты для похудения.

Основа действия этих инъекций - вещество, имитирующее гормон GLP-1. Это по сути искусственная копия гормона, который и так есть в нашем организме, поэтому если разобраться в механизме подавления аппетита и снижения веса, все становится намного понятнее.

Что именно за гормон GLP-1?

Когда мы едим, в конце тонкой кишки естественным образом выделяется гормон GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1, глюкагоноподобный пептид-1). Проще говоря, это что-то вроде гонца, который разносит по всему организму весть "мы поели". Этот гонец одновременно отправляет сигналы в мозг, желудок и поджелудочную железу.

Действующее вещество в Wegovy и Saxenda сконструировано так, чтобы по структуре напоминать этот природный гормон, и в организме оно ведет себя как настоящий GLP-1. Разница в том, что естественный гормон распадается и исчезает всего за 1-2 минуты, а вещество из инъекций специально изменено так, чтобы не разрушаться, поэтому эффект сохраняется в течение суток или целой недели.

Причина, по которой этот гормон так быстро исчезает в организме, — фермент DPP-4. Этот фермент, как ножницы, разрезает GLP-1 и уже через 2 минуты лишает его первоначальной функции. Вещество в Wegovy и Saxenda устроено так, чтобы эти "ножницы" не могли его легко разрезать — структуру молекулы немного изменили. Поэтому природный гормон вспыхивает ненадолго во время еды и тут же исчезает, а вещество из инъекций остается в организме сутки или неделю, продолжая посылать сигналы.

Как до мозга доходит сигнал о сытости?

GLP-1 действует напрямую на гипоталамус головного мозга, точнее на его участок, отвечающий за аппетит. Гипоталамус можно представить как "штаб управления аппетитом" всего организма. Когда гормон добирается до этого штаба, сигнал голода уменьшается, а сигнал сытости усиливается. Поэтому даже съедая меньше обычного, мозг решает, что этого уже достаточно.

Кроме того, сигнал сытости передается и через блуждающий нерв - пучок нервных волокон, соединяющий желудок и мозг. Информация о том, что желудок наполнен пищей, по этому нерву поднимается к мозгу еще сильнее. Образно говоря, громкость сигнала тревоги о голоде убавляют, а громкость сигнала о сытости прибавляют.

Известно, что GLP-1 передает не только сигнал сытости, но и влияет на систему вознаграждения мозга. Многие рассказывают, что сильное влечение к еде при взгляде на нее и навязчивые мысли о еде становятся слабее. Предположительно, это связано с тем, что одновременно ослабевает реакция участков мозга, где задействован дофамин - вещество, отвечающее за чувство вознаграждения. Поэтому люди, получающие эти инъекции, часто говорят, что их уже не так тянет на ночные перекусы и сладости, как раньше.

Почему замедляется опорожнение желудка?

GLP-1 также замедляет скорость, с которой пища переходит из желудка в тонкую кишку, то есть скорость опорожнения желудка. Обычно после еды желудок опустошается за 2-4 часа, а под действием этого гормона данный срок заметно удлиняется.

Если представить желудок как кастрюлю, это похоже на то, как будто крышку слегка прижали, и содержимое вытекает медленнее. Пища дольше задерживается в желудке, поэтому и чувство сытости сохраняется дольше. Из-за этого интервал до следующего приема пищи естественным образом увеличивается, а тяга к перекусам, по имеющимся данным, часто снижается. Однако если опорожнение желудка замедляется слишком сильно, это может привести к таким неприятным ощущениям, как тошнота или вздутие живота — об этом подробнее ниже.

Поэтому в клиниках изначально не назначают максимальную дозу целиком, а начинают с очень маленькой дозы и постепенно повышают ее на одну ступень каждые 4 недели. Если опорожнение желудка резко замедляется, у организма не остается времени на адаптацию, и тошнота проявляется очень сильно. И наоборот, при постепенном повышении дозы желудок и кишечник понемногу привыкают к новой скорости, и неприятные ощущения уменьшаются. На практике многие говорят, что тяжело бывает только первые 4-8 недель, а затем организм адаптируется и становится легче.

По какому принципу регулируется уровень сахара в крови?

Изначально GLP-1 изучали как гормон, который помогает поджелудочной железе выделять инсулин. Когда после еды уровень сахара в крови поднимается, гормон стимулирует поджелудочную железу выделять больше инсулина, а выработку глюкагона - гормона, повышающего сахар в крови, - подавляет.

Важно, что этот стимулирующий эффект сильно проявляется только при высоком уровне сахара в крови. Если сахар уже в норме или понижен, инсулин не выжимается через силу, поэтому риск гипогликемии сравнительно невысок. Именно благодаря этому эффекту регуляции сахара препараты класса GLP-1 изначально разрабатывались как средство для лечения диабета 2 типа, а эффект снижения веса был обнаружен уже позже, дополнительно.

Среди существующих препаратов от диабета есть и такие, которые сильно стимулируют поджелудочную железу выжимать инсулин независимо от уровня сахара в крови — у таких препаратов риск гипогликемии сравнительно выше. GLP-1, напротив, помогает выделять инсулин только тогда, когда клетки поджелудочной железы, работающие как датчик сахара, определяют, что сахар сейчас повышен — это скорее умный выключатель, который срабатывает ровно настолько, насколько нужно. Благодаря этой особенности препараты класса GLP-1 привлекают внимание как средство, позволяющее одновременно контролировать сахар в крови и вес без риска гипогликемии.

Чем отличаются Wegovy и Saxenda?

Оба препарата относятся к одному классу - агонисты рецептора GLP-1, но различаются по действующему веществу и способу применения. Saxenda (действующее вещество — лираглутид, liraglutide) нужно колоть каждый день, а Wegovy (действующее вещество — семаглутид, semaglutide) достаточно колоть раз в неделю.

Молекулярная структура семаглутида в Wegovy устроена так, чтобы разрушаться еще медленнее, поэтому интервал между инъекциями можно увеличить. В клинических исследованиях степень снижения веса тоже оказалась больше у Wegovy, но реакция у разных людей сильно различается, поэтому результат может отличаться от человека к человеку.

Если пропустить хотя бы один день приема препарата, который нужно колоть ежедневно, концентрация в крови резко падает, и эффект может пошатнуться. А Wegovy, который колют раз в неделю, спроектирован так, чтобы разрушаться медленно, поэтому даже если укол сделать на день-два позже, концентрация в крови сохраняется плавно. Благодаря этой особенности людям, которые часто забывают об уколах, легче продолжать лечение стабильно.

Почему после отмены инъекций вес снова растет?

Инъекции GLP-1 - это не средство, полностью излечивающее болезнь, а скорее препарат, который подавляет сигналы аппетита только пока его продолжают использовать. Поэтому после отмены инъекций подавленные сигналы голода и мысли о еде постепенно возвращаются на прежний уровень.

В процессе снижения веса организм понемногу перестраивает обмен веществ в сторону экономии энергии. Это похоже на переход в режим подготовки к голоду, при котором даже при том же количестве еды набрать вес становится легче, чем раньше. Вдобавок возвращается и подавленный ранее аппетит, поэтому случаи повторного набора веса после отмены инъекций фиксируются довольно часто.

Поэтому врачи рекомендуют и после отмены инъекций продолжать следить за объемом питания и уровнем физической активности. Если закрепить изменения пищевых привычек, сформированные благодаря инъекциям, откат назад можно уменьшить даже без препарата.

Какие побочные эффекты встречаются чаще всего?

Инъекции класса GLP-1 меняют работу желудка и кишечника, поэтому и побочные эффекты в основном проявляются со стороны пищеварительной системы.

• Тошнота и рвота: самая частая реакция, возникающая из-за того, что пища дольше задерживается в желудке при замедленном его опорожнении.
• Запор или диарея: привычки дефекации могут меняться вместе со скоростью движения кишечника.
• Вздутие живота и отрыжка: дискомфорт из-за того, что пища и газы дольше обычного задерживаются в желудке.
• Редкий острый панкреатит: поскольку гормон действует напрямую на поджелудочную железу, изредка сообщается о случаях ее воспаления, поэтому при сильной боли в животе нужно сразу обратиться к врачу.

Эти симптомы со стороны пищеварения чаще всего сосредоточены в период первого повышения дозы и по мере адаптации организма постепенно стихают. Поэтому если чувствуется дискомфорт в желудке, полезно есть не помногу за раз, а разделить небольшие порции на 5-6 приемов в день и снизить количество жирной и острой пищи.

На что обратить внимание при использовании инъекций?

• При семейном анамнезе медуллярного рака щитовидной железы препарат следует избегать. В экспериментах на животных сообщалось о связи с опухолями щитовидной железы, поэтому при наличии такого семейного анамнеза во многих случаях от назначения отказываются.
• Во время беременности или при ее планировании использовать препарат в принципе не следует. Данных о безопасности для плода пока недостаточно.
• Использовать препарат нужно строго по назначению врача и под его наблюдением. Дозу необходимо повышать постепенно, чтобы снизить побочные эффекты, а подходящий режим зависит от индивидуального состояния здоровья.
• Стоит учитывать и риск потери мышечной массы. При быстром снижении веса вместе с жиром может уменьшаться и мышечная масса, поэтому рекомендуется сочетать лечение с достаточным потреблением белка и физическими нагрузками.

References

Korean Dermatological Association, Ministry of Food and Drug Safety (MFDS), American Academy of Dermatology (AAD), and U.S. Food and Drug Administration (FDA).