肉毒桿菌打久了會沒效的抗藥性,到底是怎麼產生的,又該如何避免?

原本效果很好的肉毒桿菌,不知從什麼時候開始,撫平皺紋的效果就不如以往了,這樣的抱怨其實不少見。甚至有人試著增加劑量,效果卻依然沒什麼改變。

這種狀態一般稱為肉毒桿菌抗藥性,背後的原因是身體把肉毒桿菌成分當成外來物質,啟動免疫反應加以阻擋。了解這個原理,就能更清楚為什麼會發生這種情況,又該怎麼避免。

肉毒桿菌抗藥性,究竟是什麼樣的狀態?

肉毒桿菌,也就是肉毒桿菌毒素(botulinum toxin),作用原理是阻斷神經末梢釋放傳遞收縮訊號的物質(乙醯膽鹼,acetylcholine),讓訊號無法送到肌肉。訊號一斷,肌肉自然使不上力,皺紋也就跟著撫平。

抗藥性指的是即使打入相同劑量,這種訊號阻斷卻不再像過去那樣有效,肌肉依舊活動自如,皺紋也沒有改善。如果連加大劑量都沒有明顯反應,就可以懷疑是不是出現了抗藥性。

不過,這並不是常見的現象。多數報告指出,即使反覆施打,效果依然能穩定維持,抗藥性只在少數人身上出現,情況有點像同一種感冒藥吃了很多次,大部分人還是照樣有效。即便如此,先了解背後的原理,萬一哪天效果真的不如從前,也能冷靜地一項一項排查原因,而不會慌了手腳。

體內的抗體,為什麼、又是怎麼產生的?

肉毒桿菌毒素本質上是一種蛋白質。人體的免疫系統一旦遇到陌生的蛋白質,就會先當成入侵者提高警覺,準備應戰,這跟免疫系統對付細菌、病毒的原理是一樣的。

這時免疫系統製造出來的,就是中和抗體(neutralizing antibody)。可以把抗體想像成一把量身打造、剛好卡住毒素形狀的鎖,在毒素還沒抵達神經細胞之前,這把鎖就先黏上去,封住毒素發揮作用的部位。結果就算毒素真的到了神經,也已經無法發揮效果。

問題在於,這種抗體一旦生成,就會在體內停留很長一段時間。所以下次再打同一種成分的毒素時,抗體會搶先一步抓住它,效果自然大打折扣,而且這種狀態可能持續下去。舉例來說,一開始打3到5次左右都能順利撫平皺紋,但到了某個時間點,即使在同一個部位打同樣的劑量,表情卻依舊照常活動,這種情況就是用這個原理來解釋的。

複合蛋白製劑與純化毒素,差異在哪裡?

肉毒桿菌製劑並不是只含毒素本身,有些還會包覆一層輔助成分,也就是所謂的複合蛋白(complexing protein)。複合蛋白的角色有點像包裝材料,負責讓毒素在保存與運送的過程中保持穩定。

問題是,這個扮演包裝角色的附加蛋白質,對身體來說終究還是陌生的蛋白質。有研究指出,一次進入體內的外來物質種類越多,免疫系統反應更敏感的機率也會提高,就像一次來了好幾位陌生訪客,警衛自然會更加戒備。

相反地,在純化過程中盡量去除附加蛋白質的純化毒素製劑,身體接觸到的陌生蛋白質種類與數量相對較少。這就像打包行李時盡量減少包裝材料,箱子裡混入的陌生物品自然也變少。所以一般認為,即使反覆施打,產生抗體的風險也比較低。如果好奇施打前使用的是哪一種製劑,可以直接向醫師詢問。

施打間隔為什麼會被反覆強調很重要?

就算是同一種成分,施打的頻率高低對抗體形成的影響也很大。若在短時間內反覆接觸,免疫系統會更牢牢記住這種蛋白質,下一次遇到時往往反應得更快、更強烈,原理跟疫苗多打幾劑後產生的加強效應(booster effect)類似。

反過來說,如果施打之間留下足夠的間隔,免疫系統把它視為全新刺激的機率就會降低,因此一般建議至少間隔3個月以上再進行下一次施打。若因為覺得效果消退得快,就縮短間隔、更頻繁施打,反而可能拉高抗藥性的風險。可以這樣比較:一種是覺得效果好像早退,才過1個月就再打一次;另一種是照最初建議滿3個月才打。對免疫系統來說,後者感覺起來更像是陌生的刺激,產生抗體的機會也就相對較低。

增加劑量的頻率,也會有影響嗎?

覺得效果變弱時,很容易就想先加大劑量。不過有報告指出,經常性地施打高劑量,也是促進抗體形成的因素之一,因為進入體內的陌生蛋白質總量越多,免疫系統做出反應的機會也就相應增加。

所以建議只使用達成目的所需的最低劑量。如果覺得效果不夠理想,與其一味增加劑量,不如先檢查施打間隔和目前使用的製劑,這樣的順序才比較合理。舉例來說,眉間紋施打遠超過建議劑量、又頻繁施打的情況,和只在需要的部位使用剛好足夠劑量的情況相比,身體累積的陌生蛋白質總量本來就不同,產生抗體的機會自然也會有差異。

懷疑出現抗藥性時,該如何確認與應對?

效果不如從前,並不能馬上斷定就是抗藥性,因為施打部位、注射深度,甚至每個人肌肉的特性差異,都可能影響感受到的效果。可以透過以下方式,逐步縮小原因的範圍。

• 在其他部位試打少量:如果只有特定部位沒反應,可能是施打方式的問題;若多個部位都普遍反應變弱,就比較傾向抗體形成的可能。
• 改用純化毒素類製劑:即使已經對原本製劑的複合蛋白產生抗體,有報告顯示,換用成分組成不同的製劑仍可能保有反應。
• 檢視最近的施打紀錄:回顧間隔是否過短、劑量是否持續增加,有助於推測可能的原因。

比起自行判斷,透過與醫師諮詢來確認,結果會更準確可靠。

抗體一旦形成,就永遠不會消失嗎?

抗體一旦生成,通常會在體內停留很長一段時間,要完全恢復到原本的狀態並不容易。不過,這也不代表會終身固定不變。

若經過很長一段時間,又不再接觸該成分,有報告指出抗體濃度會逐漸下降,因為免疫系統若持續沒有受到刺激,對這段記憶的保留強度也會慢慢減弱。只是需要多久、能降到什麼程度,每個人的差異很大,很難斷定一個固定的期間。

因此,一旦確認出現抗藥性,比較實際的做法是暫停使用同系列製劑6到12個月左右,或改用免疫原性較低的純化毒素。與其急著加大劑量硬撐,不如給身體的反應一些沉澱的時間,一般認為這樣的做法更為妥當。

想預防抗藥性,平時該注意哪些原則?

既然抗體一旦形成就不容易逆轉,從一開始就做好管理、避免產生抗體,才是比較實際的做法。

• 遵守建議的施打間隔:間隔越短,免疫系統就有更多機會頻繁、強烈地記住這種毒素。
• 只在需要的目的與部位使用最低有效劑量:減少進入體內的陌生蛋白質總量,產生抗體的機會也會跟著降低。
• 與醫師一起管理製劑選擇與施打紀錄:記錄使用的製劑種類、施打時間與劑量,一旦效果下降,就能更快找出原因。

只要持續做到這三點,一般認為就能大幅降低抗藥性的風險。最重要的是,與其因為效果稍微下降就急著增加劑量或次數,不如先找出原因,這樣的順序才是讓效果維持得更久的關鍵。

References

Korean Dermatological Association, Ministry of Food and Drug Safety (MFDS), American Academy of Dermatology (AAD), and U.S. Food and Drug Administration (FDA).